2013年FDA批準(zhǔn)的27個(gè)新藥匯總

    今年FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)量上少于去年，但質(zhì)量上卻高于去年，其中10個(gè)有重磅潛力。
    1 Nesina：苯甲酸阿格列汀片
    阿格列?。╝logliptin）是Takeda研發(fā)的新型DPP-4抑制劑，用于治療II型糖尿病，已獲得FDA批準(zhǔn)的同類藥物還有西他列?。╯itagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）、利拉利?。↙inagliptin），另外維格列?。╲ildagliptin）已在歐洲上市。此外，F(xiàn)DA還一同批準(zhǔn)了兩個(gè)含阿格列汀的復(fù)方制劑，即Oseni（阿格列汀/吡格列酮）和Kazano（阿格列汀/二甲雙胍）。在14項(xiàng)涉及8500名II型糖尿病患者的臨床試驗(yàn)中，相比于安慰劑，Nesina能額外降低糖化血紅蛋白（HbA1c）0.4%-0.6%。在4項(xiàng)涉及2500名II型糖尿病患者的臨床試驗(yàn)中，相比于二甲雙胍，Kazano能額外降低HbA1c 0.5%。在4項(xiàng)涉及1500名II型糖尿病患者的臨床試驗(yàn)中，相比于吡格列酮，Kazano能額外降低HbA1c 0.4%-0.6%。
    2 Kynamro：米泊美生鈉注射液
    米泊美生（mipomersen）是Genzyme研發(fā)的一種合成的硫代磷酸寡核苷酸，被FDA批準(zhǔn)用于治療純合子型家族性高膽固醇血癥（homozygous familial hypercholesterolemia，F(xiàn)oFH）。作為反義核酸類藥物，米泊美生通過與Apo B-100蛋白mRNA的編碼區(qū)互補(bǔ)配對，抑制Apo B-100蛋白（LDL和VLDL的主要載脂蛋白）的翻譯合成，降低FoFH患者的LDL-C、TC、Non-HDL-C水平。在為期26周涉及56名FoFH的多國隨機(jī)對照試驗(yàn)中，治療組平均LDL-C、TC、Apo B、Non-HDL-C、TG水平分別降低25、21、27、25、18 mg/dL，平均HDL-C水平增加15，而安慰劑組各項(xiàng)指標(biāo)變化均在5 mg/dL以內(nèi)。值得注意的是，該藥說明書中有一黑框警告，須警惕肝毒性。
    3 Pomalyst：泊馬度胺膠囊
    泊馬度胺（pomalidomide）是繼沙利度胺（thalidomide）、來那度胺（lenalidomide）后的第三個(gè)度胺類藥物，被FDA批準(zhǔn)用于其他藥物（如來那度胺、硼替佐米）無效的多發(fā)性骨髓瘤患者。如同2012年的Kyprolis（卡非佐米），Pomalyst也是經(jīng)FDA加速批準(zhǔn)程序上市，批準(zhǔn)依據(jù)是一項(xiàng)II期臨床研究結(jié)果。在這一多中心隨機(jī)開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)中，221名其他藥物無效的復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者被隨機(jī)分成兩組，其中一組單獨(dú)使用Pomalyst，另一組使用Pomalyst和低劑量地塞米松，單獨(dú)使用Pomalyst組的客觀應(yīng)答率（objective response rate， ORR）為7.4%，聯(lián)合使用Pomalyst和低劑量地塞米松組的客觀應(yīng)答率為29.2 %，中位緩解時(shí)間為7.4個(gè)月。Pomalyst的副作用較多，藥品說明書中有黑框警告，警惕胚胎-胎兒毒性、血液毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性以及第二原發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。
    4 Kadcyla：ado-trastuzumab emtansine粉針劑
    ado-trastuzumab emtansine別名T-DM1，是繼Adcetris（brentuximab vedotin）之后第二個(gè)被FDA批準(zhǔn)上市的新一代抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate， ADC），用于治療晚期HER2陽性乳腺癌。近年HER2陽性乳腺癌藥物研究取得了較大進(jìn)展，已上市曲妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗等靶向藥物，除拉帕替尼由GlaxoSmithKline研發(fā)外，另三個(gè)新藥均在Genentech旗下。T-DM1由曲妥珠單抗、DM1和連接子三部分組成，曲妥珠單抗能夠靶向HER2的胞外部分，DM1是美坦辛（maytansine）衍生物，能夠與微管長春花位點(diǎn)結(jié)合，抑制微管蛋白聚集。在一項(xiàng)多中心隨機(jī)開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)中，991名患者被分成兩組，一組接受Kadcyla治療，另一組聯(lián)合拉帕替尼和卡培他濱治療，結(jié)果顯示Kadcyla組的中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival）為9.6個(gè)月，中位總生存期（overall survival）為30.9個(gè)月，而拉帕替尼和卡培他濱治療組的中位無進(jìn)展生存期為6.4個(gè)月，中位總生存期為25.1個(gè)月。Kadcyla的藥品說明書中有黑框警告，提示肝毒性、心臟毒性、胚胎-胎兒毒性，另外還存在肺毒性、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。
    5 Osphena：奧培米芬片
    奧培米芬（Ospemifene）是托瑞米芬的活性代謝產(chǎn)物之一，也是新型選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，既具有雌激素作用，也具有抗雌激素作用，表現(xiàn)為組織選擇性，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥用于治療更年期女性性交疼痛。更年期女性由于雌激素水平下降，導(dǎo)致陰道萎縮干燥，引起性交疼痛，奧培米芬的雌激素作用能緩解這些癥狀。三項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)共涉及1889名患者，前兩項(xiàng)為期12周的的臨床試驗(yàn)顯示Osphena與安慰劑存在顯著差異，第三項(xiàng)為期24周的臨床試驗(yàn)證明長期使用Osphena的安全性，不過說明書中仍有一黑框警告提示子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)。
    6 Lymphoseek：technetium Tc 99m tilmanocept注射劑
    Lymphoseek是一種新型放射診斷試劑，也是30年來FDA首次批準(zhǔn)用于淋巴結(jié)定位的新藥。該藥是一種合成的大分子，含有多個(gè)甘露糖和二乙烯三胺五醋酸片段，甘露糖可以識別甘露糖受體，起定位作用，二乙烯三胺五醋酸可以螯合99mTc，起放射顯影作用。該藥通過淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞表面甘露糖受體（CD206）特異性結(jié)合，精確定位原發(fā)腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）。兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)對比了Lymphoseek和上市藥物blue dye，共332名惡性黑素瘤或乳腺癌患者參與研究，均注射Lymphoseek和blue dye，結(jié)果顯示兩種藥物都定位了大部分淋巴結(jié)，但有29%-30%的乳腺癌患者、38%-41%的惡性黑素瘤患者的淋巴結(jié)僅被Lymphoseek定位。
    7 Dotarem：釓特酸葡胺注射劑
    釓特酸葡胺（gadoterate meglumine）是FDA批準(zhǔn)的第7個(gè)含釓造影劑，用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的磁共振成像（MRI），前6個(gè)同類藥物分別是Magnevist、Prohance、Omniscan、Optimark、Multihance、Gadavist。在一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)中，共364名成人和38名兒童參與，釓噴酸葡胺（gadopentetate dimeglumine）作陽性對照，最終證明Dotarem有助于核磁共振成像。所有含釓造影劑說明書中都有腎源性系統(tǒng)性纖維化（nephrogenic systemic fibrosis，NSF）風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告，Dotarem也不例外。
    8 Tecfidera：富馬酸二甲酯緩釋膠囊
    富馬酸二甲酯（dimethyl fumarate）別名BG-12，被FDA批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥，這是Biogen Idec研發(fā)的第四個(gè)抗多發(fā)性硬化癥，并且很可能成為治療該病的首選口服藥物。炎癥和氧化應(yīng)激（oxidative stress）是多發(fā)性硬化癥的關(guān)鍵病理因子，免疫細(xì)胞激活、浸潤到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生、釋放大量活性氧和含氮碎片，導(dǎo)致大范圍細(xì)胞損傷。BG-12及其活性代謝產(chǎn)物富馬酸單甲酯能夠激活Nrf2-ARE抗氧化信號通路，抵抗活性氧對細(xì)胞的損傷。兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)評價(jià)了該藥的有效性和安全性，第一項(xiàng)為期2年的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)中，1234名患者被分成三組，即每天兩次240 mg BG-12組、每天3次240 mg BG-12組和安慰劑組，結(jié)果顯示每天兩次240 mg BG-12組的復(fù)發(fā)率為27%，安慰劑組的復(fù)發(fā)率為46%，每天3次240 mg BG-12組無額外效益。
    9 Invokana：卡格列凈片
    卡格列凈（canagliflozin）是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)SGLT2抑制劑，用于治療成年患者的II型糖尿病。SGLT一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有兩種亞型即SGLT1和SGLT2，分別分布于小腸粘膜和腎小管，能夠?qū)⑵咸烟寝D(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)血液?？ǜ窳袃裟芤种芐LCT2，使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進(jìn)入血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度。由于葡萄糖經(jīng)腎臟排入尿液，伴隨有腎功能損害、癥狀性低血壓、真菌感染等副作用。9項(xiàng)涉及10285名患者的臨床試驗(yàn)證明了Invokana的安全性和有效性，既可以單用也可以聯(lián)合其他降血糖藥物。在一項(xiàng)為期26周的雙盲對照試驗(yàn)中，584名II型糖尿病患者被分成三組，即100mg卡格列凈組、300mg 卡格列凈組和安慰劑組，相比于安慰劑，100mg卡格列凈組平均額外降低HbA1c 0.91%，300mg卡格列凈組平均額外降低HbA1c 1.16%。
    10 Breo Ellipta：糠酸氟替卡松/三苯乙酸維蘭特羅吸入粉
    Breo Ellipta是GlaxoSmithKline開發(fā)的一種復(fù)方口腔吸入粉劑，活性成分為氟替卡松（fluticasone）和維蘭特羅（vilanterol），用于治療慢性阻塞性肺病，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，但不用于急性支氣管痙攣和哮喘。氟替卡松是一種糖皮質(zhì)激素，具有抗炎作用，維蘭特羅是一種長效腎上腺素β2受體激動(dòng)劑，選擇性與沙美特羅相似，能夠舒張支氣管平滑肌。8項(xiàng)共涉及7700名受試者的臨床試驗(yàn)評價(jià)了Breo Ellipta的有效性和安全性，其中兩項(xiàng)為期24周的驗(yàn)證性隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)中，共2254例COPD患者參與，以平均FFV1(weighted mean FEV1)和FEV1谷值(trough FEV1)為主要臨床終點(diǎn)，結(jié)果顯示相比于安慰劑，平均FFV1分別提升214ml、173ml，F(xiàn)EV1谷值分別提升144ml、115ml。該藥說明書中有一黑框警告，警惕維蘭特羅引起的哮喘致死風(fēng)險(xiǎn)，另外肺炎和骨折風(fēng)險(xiǎn)也需要特別注意。
    11 Xofigo：氯化鐳-223注射液
    氯化鐳-223（Radium Ra 223 dichloride）是Bayer開發(fā)的一種放療藥物，用于治療晚期骨轉(zhuǎn)移型去勢抵抗前列腺癌（castration-resistant prostate cancer），但不用于轉(zhuǎn)移至其他器官的前列腺癌。鐳通過模擬鈣離子，從而靶向骨組織，釋放出高能量的α粒子，破壞雙鏈DNA，殺死癌細(xì)胞。在隨機(jī)雙盲安慰劑對照的III期臨床中，809例患者按2：1隨機(jī)分成Xofigo組和安慰劑組，所有患者給予最佳標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（best standard of care）。結(jié)果顯示，Xofigo組中位生存期為14.9個(gè)月，安慰劑組為11.3個(gè)月。該藥存在骨髓抑制的副作用，放療后出現(xiàn)紅細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少等癥狀。Xofigo是2012年以來FDA批準(zhǔn)的第二個(gè)抗前列腺癌藥物，去年批準(zhǔn)了恩雜魯胺（Enzalutamide），但目前前列腺癌的治療藥物仍極其有限。前列腺癌在美國的發(fā)病率很高，每年新增近24萬患者（所有癌癥中最高），每年死亡近3萬人（僅次于肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌），中國發(fā)病率偏低。
    12 Tafinlar：甲磺酸達(dá)拉非尼膠囊
    達(dá)拉非尼（dabrafenib）是FDA繼維羅非尼（vemurafenib）、易普利單抗（ipilimumab）后批準(zhǔn)的第三個(gè)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的藥物。達(dá)拉非尼是一種BRAF抑制劑，對BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D的IC50分別為0.65nM、0.5nM、1.84nM，對野生型BRAF和CRAF的IC50分別為3.2nM、5.0nM。使用該藥前需檢測BRAF V600E突變，該藥不用于BRAF野生型黑色素瘤。在一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、對照試驗(yàn)中，250例BRAF V600E陽性黑色素瘤患者按3：1分成dabrafenib治療組和達(dá)卡巴嗪（dacarbazine）治療組。結(jié)果顯示，dabrafenib治療組中位無進(jìn)展生存期為5.1個(gè)月，達(dá)卡巴嗪治療組中位無進(jìn)展生存期為3.5個(gè)月。
    13 Mekinist：曲美替尼膠囊
    曲美替尼（trametinib）是GlaxoSmithKline開發(fā)的MEK抑制劑，制劑采用DMSO溶劑合物。該藥與Tafinlar同時(shí)獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療不可切除或已經(jīng)轉(zhuǎn)移的BRAF V600E或V600K基因突變型黑色素瘤，但不適用于之前已經(jīng)接受BRAF抑制劑治療的患者。在一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、對照試驗(yàn)中，322例BRAF V600E或V600K陽性黑色素瘤患者按2：1分成曲美替尼治療組和常規(guī)化療組。結(jié)果顯示，曲美替尼治療組中位無進(jìn)展生存期為4.8個(gè)月，常規(guī)化療組中位無進(jìn)展生存期為1.5個(gè)月。
    14 Gilotrif：馬來酸阿法替尼片
    阿法替尼（afatinib）是Boehringer Ingelheim開發(fā)的EGFR (ErbB1)、HER2 (ErbB2)不可逆共價(jià)抑制劑，繼吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼后FDA批準(zhǔn)的第四個(gè)EGFR抑制劑，國內(nèi)的厄洛替尼類似物?？颂婺嵋惨呀?jīng)上市。阿法替尼被FDA批準(zhǔn)，作為一線藥物，治療EGFR Del19或L858R突變型非小細(xì)胞肺癌。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽試驗(yàn)中，345例患者按2：1分成Gilotrif組和常規(guī)化療組（培美曲唑+順鉑），中位無進(jìn)展生存期分別為11.1個(gè)月、6.9個(gè)月，總生存期分別為28.1個(gè)月、28.2個(gè)月。對264例患者的腫瘤樣品進(jìn)行了回顧分析，對于Del19突變型，中位無進(jìn)展生存期分別為13.7個(gè)月、5.6個(gè)月；對于L858R突變型，中位無進(jìn)展生存期分別為10.8個(gè)月、8.1個(gè)月；對于其他類型，中位無進(jìn)展生存期分別為2.8個(gè)月、9.9個(gè)月。
    15 Tivicay：dolutegravir片
    Dolutegravir是GlaxoSmithKline和Shionogi Pharma共同開發(fā)的抗艾滋病新藥，也是繼雷特格韋(raltegravir)、埃替格韋(elvitegravir)之后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第三個(gè)HIV整合酶抑制劑。該藥可用于12歲以上的青少年患者，也可用于雷特格韋、埃替格韋耐藥型患者。在SPRING-2臨床試驗(yàn)中，822例未經(jīng)治療的患者隨機(jī)分成Tivicay+Epzicom/Truvada組、raltegravir+Epzicom/Truvada組，以48周時(shí)HIV-1 RNA <50 copies/mL為臨床終點(diǎn)，Tivicay+Epzicom/Truvada組略優(yōu)于raltegravir+Epzicom/Truvada組（88% vs 86%）。在SINGLE臨床試驗(yàn)中，833例未經(jīng)治療的患者隨機(jī)分成Tivicay+Epzicom組、Atripla組，以48周時(shí)HIV-1 RNA <50 copies/mL為臨床終點(diǎn)，Tivicay+Epzicom組優(yōu)于Atripla組（88% vs 81%）。在SAILING臨床試驗(yàn)中，719例有抗逆轉(zhuǎn)錄治療經(jīng)歷但未使用整合酶抑制劑的患者隨機(jī)分成Tivicay+基礎(chǔ)治療組、raltegravir+基礎(chǔ)治療組，以24周時(shí)HIV-1 RNA <50 copies/mL為臨床終點(diǎn)，Tivicay組優(yōu)于raltegravir組（79% vs 70%）。在VIKING-3臨床試驗(yàn)中，183例raltegravir和/或elvitegravir耐藥型患者，經(jīng)Tivicay+基礎(chǔ)治療24周時(shí)HIV-1 RNA <50 copies/mL達(dá)成率為63%。在IMPAACT P1093臨床試驗(yàn)中，23例12-17歲的青少年患者，經(jīng)Tivicay+基礎(chǔ)治療治療24周時(shí)HIV-1 RNA <50 copies/mL達(dá)成率為70%。
    16 Brintellix：vortioxetine片
    Vortioxetine是Takeda Pharma和Lundbeck共同開發(fā)的5-HT3、5-HT7、5-HT1D受體拮抗劑、5-HT1B受體部分激動(dòng)劑、5-HT1A受體激動(dòng)劑、5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，被FDA批準(zhǔn)用于重性抑郁障礙。四項(xiàng)臨床研究中，均采用治療8周時(shí)的Montgomery-？sberg抑郁評價(jià)量表（Montgomery-？sberg Depression Rating Scale， MADRS）評分臨床終點(diǎn)。Study 315（美國）中，安慰劑組（n=161）、15mg組（n=147）、20mg組（n=147）、60mg組（n=152）的MADRS分別降低12.83、14.30、15.57、16.90；Study 13267A（歐洲/南非）中，15mg組（n=148）、20mg組（n=151）的MADRS在安慰劑（n=158）的基礎(chǔ)上分別降低5.6、7.1；Study 316中，20mg組（n=150）、安慰劑組（n=147）的MADRS分別降低14.41、10.77，10mg組（n=155）未達(dá)到顯著差異；Study 317中，安慰劑組（n=160）、10mg組（n=157）、15mg組（n=152）的MADRS分別降低12.87、13.66、13.36，均未達(dá)到顯著差異。
    17 Duavee：共軛雌激素/巴多昔芬片
    Duavee是Pfizer開發(fā)的復(fù)方，含共軛雌激素（conjugated estrogens）、巴多昔芬（bazedoxifene）兩種活性成分，用于治療女性因絕經(jīng)引起的中度至重度潮熱（血管收縮），預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。巴多昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（同類藥物還有雷洛昔芬、他莫昔芬、奧培米芬），在2009年經(jīng)EMA批準(zhǔn)上市，當(dāng)時(shí)FDA擔(dān)心安全性問題未批準(zhǔn)該藥。臨床試驗(yàn)中，318例潮熱患者隨機(jī)分成Duavee組、安慰劑組，經(jīng)過12周治療后，平均每日潮熱頻率分別減少7.6、4.9次，Duavee組的潮熱嚴(yán)重程度也顯著降低。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)評價(jià)了Duavee預(yù)防骨質(zhì)疏松的有效性，3397例患者分成治療組、安慰劑組，采用治療2年后的腰椎骨密度為主要臨床終點(diǎn)，對于絕經(jīng)1-5年的患者，治療組骨密度增加1.72%，安慰劑組骨密度減少1.90%；對于絕經(jīng)5年以上的患者，治療組骨密度增加1.64%，安慰劑組骨密度減少1.47%。
    18 Adempas：利奧西呱片
    利奧西呱（riociguat）是Bayer開發(fā)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活劑，被FDA批準(zhǔn)用于慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension）和肺動(dòng)脈高壓（Pulmonary Arterial Hypertension）。臨床試驗(yàn)中，261 例CTEPH患者分成riociguat和安慰劑組，以六分鐘步行距離（six minute walk distance， 6MWD）為主要臨床終點(diǎn)，經(jīng)過16周的治療后，riociguat組比安慰劑組的平均6MWD增加46米。443例PAH患者分成riociguat和安慰劑組，經(jīng)過12周的治療后，riociguat組比安慰劑組的平均6MWD增加36米。黑框警告提示該藥有胚胎毒性，妊娠患者禁用。
    19 Opsumit：馬西替坦片
    馬西替坦（macitentan）是繼波生坦、安立生坦上市的第三個(gè)endothelin受體拮抗劑，用于治療肺動(dòng)脈高壓（Pulmonary Arterial Hypertension）。臨床試驗(yàn)中，742例PAH患者分成安慰劑組、3mg馬西替坦組、10mg馬西替坦組，以死亡或惡性事件（如房間隔造口術(shù)、肺移植、六分鐘步行距離下降15%）為主要臨床終點(diǎn)，安慰劑組與10mg馬西替坦組分別有46.4%、31.4%的患者達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，兩組死亡人數(shù)分別為17人、16人。黑框警告提示該藥有胚胎毒性，妊娠患者禁用。
    20 Vizamyl：flutemetamol F18注射劑
    flutemetamol F18是FDA批準(zhǔn)的第二個(gè)阿爾茲還默病診斷試劑，它是一種F18標(biāo)記的硫磺素T類似物，能夠被阿爾茲海默病患者大腦攝取、滯留，通過PET掃描顯示淀粉樣蛋白斑。761例受試者的臨床試驗(yàn)證明了Vizamyl的安全性。384例不同程度認(rèn)知障礙患者的臨床試驗(yàn)證明，PET掃描結(jié)果具有可重復(fù)性，經(jīng)過訓(xùn)練的觀察員能夠準(zhǔn)確解讀PET圖像，部分結(jié)果經(jīng)過尸檢驗(yàn)證。
    21 Gazyva：obinutuzumab注射劑
    obinutuzumab是Genentech開發(fā)的第二代anti-CD20單抗，被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合苯丁酸氮芥治療慢性淋巴細(xì)胞白血病，生存期上優(yōu)于第一代的利妥昔單抗，針對惰性非霍奇金淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的III期臨床研究正在進(jìn)行。在III期臨床試驗(yàn)中，356例患者分成obinutuzumab+苯丁酸氮芥組和單用苯丁酸氮芥組，中位無進(jìn)展生存期分別為23個(gè)月、11.1個(gè)月。
    22 Aptiom：醋酸艾司利卡西平片
    醋酸艾司利卡西平是Sunovion Pharma開發(fā)的S-利卡西平醋酸酯前藥，S-利卡西平是奧卡西平的主要活性代謝產(chǎn)物，能夠阻斷電壓依賴性Na+通道，與奧卡西平相比，醋酸艾司利卡西平的耐受性更好。醋酸艾司利卡西平于2009年在歐洲上市，商品名為Zebinix，此次被FDA批準(zhǔn)用于成人癲癇部分性發(fā)作。三項(xiàng)隨機(jī)雙盲III期臨床試驗(yàn)中，1049例患者分成400mg組、800mg組、1200mg組、安慰劑組，經(jīng)過12周的維持治療后，統(tǒng)計(jì)發(fā)作頻率下降一半以上患者的比例，分別為21%、34%、36%、19%。
    23 Imbruvica：依魯替尼膠囊
    依魯替尼（ibrutinib）是Pharmacyclics/Johnson & Johnson共同開發(fā)的BTK抑制劑，此次經(jīng)FDA突破性藥物、優(yōu)先審評、加速批準(zhǔn)、孤兒藥四重通道批準(zhǔn)用于套細(xì)胞淋巴瘤。臨床試驗(yàn)中，111例既往至少接受過一項(xiàng)治療的患者經(jīng)依魯替尼治療后，總應(yīng)答率為65.8%（完全應(yīng)答17.1%+部分應(yīng)答48.6%），中位持續(xù)應(yīng)答時(shí)間為17.5個(gè)月。
    24 Luzu：盧立康唑乳膏
    盧立康唑（luliconazole）是一種臨床廣泛使用的唑類抗真菌藥物，通過抑制lanosterol demethylase而干擾ergosterol的合成，目前已在多個(gè)國家上市（國內(nèi)商品名為路利特），此次被FDA批準(zhǔn)用于紅色毛癬菌、絮狀表皮癬菌等真菌感染引起的趾間型足癬、股癬、體癬。針對趾間型足癬兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中，423例患者分成盧立康唑乳膏組、空白乳膏組，停藥四周后完全治愈（臨床治愈+真菌學(xué)治愈）率分別為14-26%、2-3%。針對股癬的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中，256例患者分成盧立康唑乳膏組、空白乳膏組，停藥四周后完全治愈（臨床治愈+真菌學(xué)治愈）率分別為35%、4%。
    25 Olysio：simeprevir膠囊
    Simeprevir是Johnson & Johnson開發(fā)的NS3/4A蛋白酶抑制劑，經(jīng)FDA優(yōu)先審評程序批準(zhǔn)用于HCV GT1感染。與2011年上市的Victrelis (boceprevir)、Incivek (telaprevir)一樣，該藥必須與聚乙二醇干擾素α、利巴韋林聯(lián)用。臨床試驗(yàn)中，對于既往未接受治療的HCV GT1感染患者，simeprevir+聚乙二醇干擾素α+利巴韋林組（n=521）與安慰劑+聚乙二醇干擾素α+利巴韋林組（n=264）組的SVR12應(yīng)答率分別為80%、50%；對于既往干擾素治療復(fù)發(fā)的HCV GT1感染患者，simeprevir+聚乙二醇干擾素α+利巴韋林組（n=260）與安慰劑+聚乙二醇干擾素α+利巴韋林組（n=130）組的SVR12應(yīng)答率分別為79%、37%。
    26 Sovaldi：索非布韋片
    索非布韋（sofosbuvir）是Gilead Sciences研發(fā)的核苷類NS5B聚合酶抑制劑，被FDA批準(zhǔn)用于HCV感染及HCV/HIV-1共同感染。對于GT2、GT3型HCV感染，單獨(dú)口服索非布韋即可，不需與干擾素聯(lián)用，因此是首個(gè)純口服抗丙肝藥物，但對于GT1、GT4型HCV感染，仍需要與聚乙二醇干擾素、利巴韋林聯(lián)用。Gilead開展了五項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)評價(jià)sofosbuvir，即FISSION、POSITRON、FUSION、NEUTRINO、PHOTON-1。
FISSION試驗(yàn)：既往未接受治療的患者，治療組為sofosbuvir+利巴韋林，對照組為聚乙二醇干擾素+利巴韋林，對于HCV GT2感染，兩組SVR12率分別為95%、78%；對于HCV GT3感染，兩組SVR12率分別為56%、63%。
    POSITRON試驗(yàn)：干擾素耐藥的患者，對于HCV GT2、HCV GT3感染，sofosbuvir+利巴韋林組SVR12率分別為93%、61%，安慰劑組為0%。
FUSION試驗(yàn)：既往接受治療的患者，sofosbuvir+利巴韋林16周治療組較sofosbuvir+利巴韋林12周治療組有明顯提升，對于HCV GT2感染的SVR12率分別為89%、82%；對于HCV GT3感染的SVR12率分別為62%、30%。
    NEUTRINO試驗(yàn)：既往未接受治療的HCV GT1、GT4、GT5、GT6感染，sofosbuvir+聚乙二醇干擾素+利巴韋林治療的SVR12率為90%，其中GT1a、GT1b、GT4亞型的SVR12率分別為92%、82%、96%。
    PHOTON-1試驗(yàn)：對于HCV、HIV-1共同感染的患者，sofosbuvir+利巴韋林治療24周后，GT1、GT3亞型組的SVR12率分別為76%、92%；sofosbuvir+利巴韋林治療12周后，GT2亞型組的SVR12率為88%。
    27 Anoro Ellipta：蕪地溴銨/三苯乙酸維蘭特羅吸入粉
    Anoro Ellipta是GlaxoSmithKline開發(fā)的又一種復(fù)方口腔吸入粉劑，活性成分為蕪地溴銨（umeclidinium）和維蘭特羅（vilanterol），用于治療慢性阻塞性肺病，但不用于急性支氣管痙攣、哮喘。蕪地溴銨是一種長效膽堿受體拮抗劑（LAMA），維蘭特羅是一種長效腎上腺素β2受體激動(dòng)劑(LABA)，二者都能夠舒張支氣管平滑肌，因此也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)雙支氣管舒張藥物組合。GlaxoSmithKline進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)評價(jià)該藥的有效性和安全性，其中一項(xiàng)關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)是Anoro Ellipta、蕪地溴銨、維蘭特羅、安慰劑對比試驗(yàn)，以第1秒用力呼氣量（FEV1）為主要臨床終點(diǎn)，相比于蕪地溴銨、維蘭特羅、安慰劑，Anoro Ellipta在FEV1上分別提升167 ml、52 ml、95 ml，說明Anoro Ellipta優(yōu)于單用蕪地溴銨或維蘭特羅。與之前上市的Breo Ellipta一樣，Anoro Ellipta說明書中有一黑框警告，警惕維蘭特羅引起的哮喘致死風(fēng)險(xiǎn)。